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聚焦蛋白降解,当好蛋白降解靶向药物的“先行者”

作者:数科邦 发布时间:2024-06-11 746 0 0

  蛋白降解药物问世近20年来,已成为链接药物化学与疾病治疗的重要纽带,在推进解决难成药以及耐药性的问题中发挥着重要作用。长期以来,以Arvinas、Lycia为代表的外国企业引领着海内外蛋白降解药物市场,随着中国“十四五”医药工业发展规划的出台和实施,明确指出要重点发展新型技术平台的药物,其中包括蛋白降解技术。受此激励,杨博士的团队正在加快进程,力求在国际舞台上取得更大突破。


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【团队创始人:杨小宝博士】


  杨小宝博士,标新生物创始人、董事长兼首席执行官。在经历了西北大学、华东理工大学、北卡罗来纳大学、西奈山伊坎医学院等国内外顶尖学府的深造、GSK上海研发中心和东岳药业等知名药企的历练后,在丰富的学术和工业界背景下,杨博士带着满腔科研热情,最终选择加入知名学者姜标院士所在课题组,专注于蛋白降解领域的前沿研究。

  2019年,在上海科技大学组织的一场关于蛋白降解领域的学术会议中,研究团队的蛋白降解靶向药物‘proteolysis targeting drug’方向研究,不仅汇聚了各界的目光,更是吸引国内领先的医药企业石药控股集团关注。得益于石药集团的投资和上海科技大学免疫化学研究所执行所长姜标院士的积极推动,由多名在蛋白降解领域深耕多年的科学家领衔创立的公司应运而生,团队专攻肿瘤和免疫疾病的治疗,承担起推进蛋白降解技术在药物研发、临床应用的新责任。

  作为蛋白降解赛道的一项重大技术创新,公司自成立以来,就精准把握蛋白降解领域的规律性特点,结合结构优化和AI辅助设计,积极探索出契合蛋白降解发展趋势的核心技术:分子胶降解剂(GLUE)和双机制降解剂(GLUETAC)开发平台,依靠全新的药物开发模式,以未满足的临床需求为导向,探索解决临床耐药问题和新机制靶点临床应用的潜能。

  公司现拥有完善的全流程药物研发体系,包括自主建立的AI虚拟筛选平台、体外药效筛选平台、药代动力学平台、蛋白质组学平台、肿瘤动物药效模型平台,申请和授权不同国家的专利超百项。目前公司两款分子胶降解剂GT919和GT929已获中美临床试验批准,体现了公司创新药研发的速度和准确度,也为国内蛋白降解药物的研发模式提供了独特的技术解决方案

  随着临床试验的逐步推进,杨博士表示他们的药物GT919和GT929传来了振奋人心的消息:“在复发难治的多发性骨髓瘤患者中,GT919正在进行第四个剂量组爬坡,肿瘤评估结果显示在第三个剂量组三名患者中全部响应。GT929在2024年3月完成复发难治非霍奇金淋巴瘤的首例患者入组给药,并已经观察到了肿瘤缩减,且未报告任何二级或以上级别的不良反应。这些进展表明,公司具有创新性的蛋白降解小分子产品在安全性和疗效上均展现出良好的临床前景。”


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【员工实验工作场景】


  目前,公司管线产品完成了从实验室到临床检验的跨越,并且已展现出潜在的治疗优势,充分验证了公司药物研发平台的机制评价、候选优化和新药发现能力。为治疗如复发难治性多发性骨髓瘤和非霍奇金淋巴瘤等疾病提供了全新的解决方案,惠及更多患者。

  以兴趣爱好启程,用成果回馈股东,以造福病患为企业愿景是对杨博士团队最贴切的赞誉。

  一系列重大突破的取得,进一步坚定了团队造福病患的初心和强化了企业使命感。面对蛋白降解药物研发这一充满挑战的领域时,勇于直面问题,持续寻求破解难题的坚定信念和不懈努力,是杨博士及其团队不断向前的最大动力。

  杨博士告诉数科邦:“虽然目前分子胶的设计思路一度受限,但我们利用结构药理学和丰富的药学经验,加上计算机辅助设计的助力成功设计合成了多样化的新颖分子胶骨架。并在表型筛选和机制验证过程中收获了许多有价值的发现,比如,底物蛋白降解选择性的提高、新颖不可成药靶点的发现和确认。我们两个管线产品——GT919和GT929,正是基于以上理性化设计发现,并已顺利推进到临床一期阶段。”

  针对分子胶新适应症开发和不可成药靶点的选择性降解问题,团队通过大量的表型筛选、靶点活性验证、AI药物设计和AI辅助分析等手段,使得这一过程得以加速、优化。杨博士表示:“公司已验证了平台化能力,将通过与其他药企的技术和项目合作,共同推动分子胶技术的发展。”


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【公司实验室】


  据了解,在PROTAC研发初期,团队也经历了许多曲折,例如,PROTAC与抑制剂效果如何做出差异化的优势。为此,团队制定了靶点筛选的标准,重点关注含激酶和非激酶结构域的靶点,降解这类靶点能同时消除激酶和非激酶功能,提升PROTAC疗效深度。此外,团队还研究了虽然有配体,但抑制效果不佳的不可成药靶点。靶点的选择,决定了后续的开发策略和管线潜力,为此,杨博士团队正在不断迭代现有筛选平台,以提升筛选的效率和精准性,为PROTAC技术的未来临床应用提供更好的前期策略。

  将每一个挑战转化为发展新机遇,以创新为引擎,驱动前行,正如企业“标新立异、开拓创新、造福病患”的愿景一样。

  目前,杨博士团队在分子胶领域已构筑了最具核心的竞争力。拥有多重新型骨架库,尤其在提升降解能力和拓展底物蛋白上优势显著。通过运用AI预测模型,公司能够基于已有的分子胶结构和活性的关系,快速优化候选分子胶的结构。通过筛选不同活性的E3连接酶配体,融合配体的应用场景和PROTAC的适应症,发挥PROTAC-分子胶协同的双重药效特点,以此有力推动PROTAC药物研发进程。

  在当前研发稀少与需求市场旺盛的格局下,杨博士表示,这将是一次新的机遇:“一方面,我们期待能有更多蛋白降解剂项目披露临床进展,共同推动赛道的发展;另一方面,我们希望蛋白降解剂研发面向更多不可成药的靶点,能够扩展更多适应症,满足更多的治疗需求,将更多的药物惠及于民。”虽然每个企业的发展理念不尽相同,但为患者带来更多福祉的初心始终在杨博士心中闪耀。


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【开业典礼合影】


  迈进人工智能时代,未来医药市场将迎来传统小分子、大分子以及细胞治疗、蛋白降解剂等新型治疗模式并行不悖的景象。杨博士团队正着眼于这一趋势,一方面公司将重点建立新兴的药物筛选技术平台,以加速降解剂的研发,更好地解决脱靶问题和初期安全性评价问题;另一方面会将目光拓展到肿瘤之外,探索非肿瘤疾病的蛋白降解剂;并重点推进GT919和GT929的临床开发,为药物上市奠定好基础。

  与时代同行,与事业共进。三年时间内,公司第一款产品将获得概念验证并进入关键性临床试验阶段,同时公司的降解剂研发平台将得以进一步完善和扩展,结构生物学和人工智能方面的技术储备将进一步夯实。

  以前瞻的眼光、严谨的科学态度,把握生物医药变革发展带来的无限可能,持续推动蛋白降解剂药物研发创新走深走实,杨博士团队等同类企业正在“十四五”医药工业规划的指导下,致力于提升中国医药工业的国际竞争力,为增进民众健康福祉和构建健康中国贡献力量



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